如何管理犬猫的“困难型”糖尿病 新型递送系统让口服胰岛素更有效

如何管理犬猫的“困难型”糖尿病

以及对这些潜在原因的彻底和合乎逻辑的调查方法。成功的稳定血糖需要对可能导致不稳定的问题的认识，血糖控制可能很难实现。在少数糖尿病患病动物（犬猫）中，反复的低血糖或波动的胰岛素需求。这可能导致持续的临床症状，控制不良的原因大致可分为糖尿病治疗的困难或患病动物并发疾病。

难以控制血糖的糖尿病患病动物是很难稳定下来的。这可能发生在最初的需要稳定的时期或者在以前能被控制但是动物可能会发展出其他的问题时。大多数患糖尿病的猫狗都可以很容易地稳定下来，而那些不能稳定的猫狗，通常在临床表现方面分为三类

1. 尽管有足够的治疗，但是还是有持续的临床症状。
2. 复发性低血糖。
3. 胰岛素需求波动。

什么是良好的控制?

一个控制良好的糖尿病患病动物应该有临床症状的改善。不能有多尿、多饮或多食的症状。动物应该没有低血糖发作，并保持正常体重。预期的胰岛素剂量约为1.0-1.5 IU/kg（每天使用一次）；最高为1.0 IU/kg（每天使用两次）。血液检测是一种非常有用的辅助手段，用于监测糖尿病患者的临床症状，下图是控制患病动物预期值的一份指南。重要的是要结合临床症状使用这些药物，不要仅仅根据检查的结果随意调整胰岛素的剂量。

稳定性差的原因

控制不稳定的主要原因是:

• 管理问题，包括不正确的程序或胰岛素问题，如用药不当，吸收不良，产品变质或过期。
• 胰岛素作用时间短。见下面图1
• 胰岛素引起的高血糖，是指一天中血糖有一个戏剧性的波动——从非常低到非常高。见下面图2
• 胰岛素抵抗——这是另一种降低动物对胰岛素反应的情况。见下面图3

第一类问题通常是在调查病史中发现的，而最后三种通常是在葡萄糖曲线上发现的。葡萄糖曲线是显示全天血糖浓度的图表：红线表示一天中血糖的最高和最低可接受水平。

图一：胰岛素作用时间短的葡萄糖曲线

图二：葡萄糖曲线显示胰岛素引起的高血糖

图三：显示胰岛素抵抗的葡萄糖曲线

调查研究

第一步是仔细研究病史，这应该包括以下问题——

• 动物的日常生活有什么变化吗?
• 胰岛素注射的剂量、频率和时间是否相同?
• 注射胰岛素的剂量是40IU/ml还是100IU /ml?
• 胰岛素有效吗?稀释了吗？
• 胰岛素冷藏了吗?
• 有没有其他的药物治疗?
• 雌性动物有没有绝育？

重要的是要评估动物的血糖记录以及胰岛素使用记录，确保任何剂量的胰岛素改变都是适当的。每次增加的剂量也不应超过10%，而且不应超过每两、三天一次，而频繁的用药变化会导致动物躯体运动过度。

下一步是对患病动物进行全面的临床检查和称重。然后可能有必要观察主人给动物注射胰岛素，观察时，检查药瓶是否轻轻混合，在没有气泡的情况下，抽出正确的剂量，一些宠物主人的注射技术是正确的，而有些主人注射时存在错误，可能会戳穿皮肤打漏了。最好再通过检测血糖和检测血清果糖胺来确认控制不足。如果不稳定的原因在这个阶段还不明显，那么就需要一个葡萄糖曲线。每1 ~ 2小时测一次血糖，时间为12 ~ 24小时。在评估一条曲线时，有一些特征需要评估。这些都是必须考虑进去的：

• 胰岛素何时产生作用
• 最低点葡萄糖
• 胰岛素作用时间
• 有高血糖症吗?
• 有低血糖吗?
• 理想的用餐时间是什么时候?

根据调查研究来应对难以控制的犬猫糖尿病

上文中的三张葡萄糖曲线图显示了在葡萄糖曲线上检测到的三种主要模式。在图一中，胰岛素的持续时间不够长（有时被称为胰岛素的快速代谢），解决办法是将注射的频率增加到每天两次。在图二中，有明显的由胰岛素引起的低血糖，然后，动物通过产生对抗胰岛素的激素来应对这种情况，从而导致高血糖，我们需要采取的措施是将胰岛素的剂量减少三分之一或一开始的初始治疗剂量，并且防止低血糖的发生。在图三中，全天血糖并没有真正降低，这被称为胰岛素抵抗，应该考虑到使用的胰岛素剂量很高，采取的措施也是降低胰岛素的使用剂量。

但是胰岛素抵抗这种模式也会出现在那些胰岛素剂量使用过低的动物身上，这是引起不稳定的常见原因。胰岛素抵抗通常是由并发的疾病状态引起的，我们应该寻找潜在的原因，有许多潜在的潜在原因包括：

• 未绝育的雌性动物的发情期糖尿病
• 感染，如尿道、牙病等
• 类固醇或孕激素疗法
• 肾上腺皮质机能亢进
• 肢端肥大症(猫)
• 肥胖
• 吸收不良
• 胰腺炎
• 甲状腺机能亢进(猫)
• 甲状腺功能减退(狗)
• 抗胰岛素抗体
• 肾功能衰竭
• EPI

最后一类是复发性低血糖。这通常可以从临床症状，低血糖测量在最低点和注射前，以及低血清果糖胺水平来判断。可能是胰岛素的剂量过高，但对猫来说，这也可能是暂时性糖尿病或糖尿病缓解的结果。20%到40%的糖尿病猫进入缓解期，通常在确诊后的第一到三个月。缓解可能持续数周到数年。如果猫使用低剂量的胰岛素而出现了血清果糖胺和血糖很低，那么应该停用胰岛素并且密切监测猫的症状是否复发。

新型递送系统让口服胰岛素更有效

7月16日，科技日报记者获悉，浙江大学爱丁堡大学联合学院周民研究员团队与浙江大学医学院附属第二医院（以下简称浙大二院）严盛教授利用绿色营养源食品小球藻吸附胰岛素，并用海藻酸钠凝胶将其包裹，制成微藻—胰岛素复合口服递送系统。该递送系统可在小鼠实验中保护胰岛素“突围”，在肠道内实现响应性药物释放。相关研究论文近日发表于国际期刊《美国化学学会·纳米》（《ACS Nano》）。

注射给药存在诸多不便

国际糖尿病联盟（IDF）2021年发布的第10版《IDF全球糖尿病地图》显示，彼时全球有5.37亿名成年人患有糖尿病；国内有1.41亿名成年人患有糖尿病，约占国内成年人口总数的13%。

糖尿病主要分为1型糖尿病与2型糖尿病。浙大二院内分泌科副主任医师康英秀介绍，1型糖尿病是儿童期最常见的慢性疾病之一，但成年人患1型糖尿病也时有发生。其主要病因是产生胰岛素的胰岛β细胞遭到破坏导致胰岛素缺乏。

临床上大多数糖尿病患者所患的是2型糖尿病，其由遗传和环境因素共同作用形成，患者通常因摄入高糖膳食过多导致胰岛素需求增加，从而产生胰岛素抵抗，或受体细胞对胰岛素缺乏敏感性，使血糖无法得到及时处理。两种糖尿病类型均会引发多种并发症。

当人体自身分泌的胰岛素不足以控制血糖，就需要补充外源胰岛素。1921年，加拿大科学家首次发现并提纯了胰岛素。1965年，我国科学家成功合成结晶牛胰岛素，这也是世界上首个人工合成的蛋白质。

“目前胰岛素的给药方式主要为皮下注射或者是静脉给药。”论文第一作者、浙江大学博士生任超杰介绍，很多患者需要每天注射胰岛素，但注射方式的缺点很明显，比如准备工作太多、胰岛素需要在冰箱冷藏、会产生疼痛感等。

在副作用方面，长期在同一部位注射胰岛素的患者，皮下脂肪容易萎缩或增生肥大；患者注射部位可能出现红肿、瘙痒、荨麻疹、血管神经性水肿；注射剂量过大，会使血糖迅速下降，引发饥饿、眩晕和四肢麻木等症状。

科学家们正致力开展鼻腔、口腔、肺部给药等多种非侵入式胰岛素给药途径的研究，以造福糖尿病患者。

口服胰岛素面临三道屏障

通常情况下，口服药通过人的食道进入胃肠道，经消化液溶解，被小肠绒毛吸收进入血液和淋巴系统，随着血液循环到达全身。

由于胰岛素是由多个氨基酸合成的肽类物质，属于蛋白质类激素，分子量大、易被酶降解、渗透性低，经口服渠道参与全身循环之前需要闯过化学、酶、渗透三道屏障，即胃肠道内复杂多变的酸碱环境，消化系统包含的多种蛋白酶，以及在渗透环节中因肠道上皮细胞紧密排列产生的狭窄通道与杯状细胞创造的黏膜屏障。

任超杰介绍，胰岛素进入血液前必须保持完整的结构，但有这三道屏障，途中很容易被吸收截停，失去降血糖的作用。这也是胰岛素不能口服，需要注射给药的重要原因。

“提高口服胰岛素生物利用度，关键要提升其在消化道中的稳定性和在肠道细胞中的转运效率。”周民说，目前主要有3种技术路线：修饰胰岛素的化学结构、寻找安全高效的吸收促进剂以及设计新型递药系统。

在修饰胰岛素的化学结构方面，有科研人员发现，胰岛素与低分子量鱼精蛋白共价连接可显著改善肠黏膜层和上皮细胞的通透性，胰岛素—胆酸共价偶联物可借助回肠胆盐转运蛋白被小肠吸收…… 共价修饰可能会影响胰岛素的生物活性。

就吸收促进剂而言，pH调节剂和酶抑制剂可以帮助胰岛素抵抗酶的降解，黏液渗透剂可促进胰岛素通过黏膜屏障。虽然在实验阶段，多种促进剂均有不同程度的效果，但要用于临床，许多问题还有待解决。

比如今年1月，以色列公司Oramed Pharmaceuticals宣布旗下口服胰岛素ORMD-0801治疗2型糖尿病的Ⅲ期临床没有达到主要终点和次要终点。这一采用了pH护盾包衣和蛋白酶抑制剂等多种方法的口服胰岛素以失败告终。

“新型递药系统的载体种类多样。”周民介绍，比如基于脂质材料的纳米载体、二氧化硅纳米粒等无机纳米载体，均被用于开发胰岛素递送系统。

新递送系统“使命必达”

周民介绍，微藻可以利用表面结构或非共价静电相互作用运载药物。研究团队在前期筛选多种不同类型微藻对胰岛素的负载能力时发现小球藻效果最佳，因此决定用小球藻来吸附胰岛素。

周民介绍，他们团队设计的递送系统所使用的海藻酸钠凝胶具有高黏度，可有效隔绝消化酶，还能在近中性和碱性环境溶解，但其在酸性环境不溶于水，可使胰岛素不被胃酸破坏，更易在小肠被吸收，这等于闯过两道屏障。

当胰岛素几经险阻，借助海藻酸钠凝胶抵挡住蛋白酶的“轰炸”和胃酸侵袭后抵达小肠，便会迎来最后一道屏障——肠道渗透屏障。

“肠道吸收主要分跨细胞和细胞旁两种途径。”周民介绍，有的研究利用渗透增强剂强行打开肠道上皮间隙，通过细胞旁途径使胰岛素分子通过，但存在肠道损伤的风险。此次团队研究的口服胰岛素递送系统，外覆的海藻酸钠凝胶能够黏附在肠壁，延长滞留时间的同时创造出相对安全的递送环境。胰岛素委身于小球藻，又得海藻酸钠凝胶庇佑，在肠道能够安全、缓慢地游离出来，通过肠道上皮细胞的胞吞、胞吐进入血液。

任超杰补充道，在他们的研究中，也有保持完整结构的递送系统被肠道M细胞（可简单理解为肠道的巨噬细胞）摄取并转运到淋巴循环，最终进入血液。两种吸收机制一主一辅、一快一慢，保证该递送系统拥有有效和长期的降血糖作用。

此次研究中，团队构建了链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠模型，发现其口服微藻—胰岛素复合口服递送系统后，体内血糖明显降低，并在12小时内保持稳定水平。与此团队发现长期饲喂载体小球藻和海藻酸钠凝胶能够有效改善2型糖尿病小鼠的肠道菌群紊乱，显著提高其胰岛素敏感性，改善其胰岛素抵抗情况，并缓解小鼠脏器损害。

团队通过研究微藻—胰岛素复合口服递送系统的体外和体内生物安全性、观察30天内每日口服该递送系统的小鼠，初步验证了该递送系统具有良好的生物相容性。

“这一递送系统的可行性已在小鼠身上得到了验证，且该递送系统具有原料天然、无毒、低成本的优势，可以制成冻干粉末，便于长期储存和运输。”周民表示，但要迈向产业化，还得开展大型动物实验对其进行系统验证。

周民告诉记者，和其他新药研发历程相似，该递送系统要真正变成产品，要经历临床试验、安全性评价等阶段，在此期间，技术改进、风险投资缺一不可。瞄准产业化目标，相关工作正在有序进行。（洪恒飞 卢馨怡 记者 江 耘）

来源： 科技日报